1. Inestabilidad Genómica: El daño al ADN
A medida que envejecemos, nuestro ADN se ve afectado por diversos factores, incluidos los daños ambientales, las radiaciones y los errores en los procesos de replicación celular. La acumulación de mutaciones, rupturas de doble hebra y otras alteraciones genéticas es un factor crucial en el envejecimiento, pues compromete la estabilidad celular y contribuye al deterioro de la función biológica a lo largo del tiempo.
2. Acortamiento de los Telómeros: El reloj biológico celular
Los telómeros son estructuras en los extremos de los cromosomas que protegen el material genético. Con cada división celular, los telómeros se acortan, lo que eventualmente limita la capacidad de las células para dividirse. Este fenómeno está vinculado a la senescencia celular, y su acortamiento se asocia con el envejecimiento celular y la pérdida de función en los tejidos.
Figura 1. Acortamiento de los telómeros con el tiempo. Fuente: istock.com, hafakot
3. Alteraciones Epigenéticas: Cambios en la expresión genética
El envejecimiento también está relacionado con modificaciones en la forma en que los genes se expresan, sin alterar la secuencia del ADN. Estas alteraciones epigenéticas afectan la regulación de los genes, alterando la función celular. Factores como el estrés oxidativo y los cambios en el ambiente celular influyen en estos procesos, generando disfunción en las células y tejidos.
4. Pérdida de Proteostasis: El deterioro en la función de las proteínas
La proteostasis, o el mantenimiento del equilibrio en las proteínas celulares, es esencial para el funcionamiento de las células. Con el envejecimiento, la capacidad de las células para mantener las proteínas en su forma adecuada disminuye. Esto provoca la acumulación de proteínas mal plegadas y disfuncionales, que son responsables de diversas enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer y el Parkinson.
5. Macroautofagia Deshabilitada
La autofagia es un proceso celular mediante el cual las células degradan y reciclan componentes dañados o innecesarios, como proteínas y organelos defectuosos. Con el envejecimiento, la autofagia disminuye, lo que lleva a la acumulación de productos celulares no funcionales y a la pérdida de calidad en las proteínas y organelos celulares. Esta disfunción en la autofagia contribuye al envejecimiento, ya que limita la capacidad de las células para manejar el estrés y mantener su integridad. La disfunción de la autofagia también está vinculada con enfermedades neurodegenerativas.
6. Alteración de la señalización nutricional: El impacto de la dieta en el envejecimiento
A medida que envejecemos, las vías de señalización que responden a los nutrientes se alteran, afectando la homeostasis energética y la regulación metabólica. Esto no solo puede contribuir al envejecimiento, sino que también está relacionado con enfermedades asociadas, como la diabetes y las enfermedades cardiovasculares. La disfunción en estas rutas metabólicas puede interferir con la capacidad del organismo para manejar el estrés y el metabolismo de la glucosa, acelerando el envejecimiento.
7. Disfunción Mitocondrial: El agotamiento de las «centrales energéticas»
Las mitocondrias, conocidas como las «centrales energéticas» de la célula, son responsables de producir la energía necesaria para las funciones celulares. Con la edad, su función se deteriora, lo que aumenta el estrés oxidativo y contribuye al daño celular. La disfunción mitocondrial es una de las principales causas de envejecimiento, ya que afecta la capacidad de las células para producir energía y responder al estrés.
8. Senescencia celular: El fin de la división celular
A medida que las células envejecen, pueden entrar en un estado de senescencia, lo que significa que dejan de dividirse. Aunque estas células no mueren, tampoco pueden regenerar tejidos ni contribuir al funcionamiento normal del organismo. La acumulación de células senescentes en los tejidos puede provocar inflamación crónica y contribuir al deterioro de los órganos y tejidos.
9. Agotamiento de Células Madre: La pérdida de capacidad regenerativa
Las células madre son esenciales para la regeneración de los tejidos. Con el envejecimiento, la capacidad de las células madre para autorrenovarse y diferenciarse en células especializadas disminuye. Esto limita la capacidad del organismo para reparar y mantener los tejidos, contribuyendo al envejecimiento y a la aparición de enfermedades asociadas.
10. Alteración de la comunicación intercelular: La desconexión celular
Las células se comunican entre sí para coordinar funciones biológicas esenciales, como la respuesta inmune y la homeostasis. Con el envejecimiento, esta comunicación se ve alterada, lo que puede afectar la capacidad de los tejidos para mantener su función. Esta disrupción en la comunicación intercelular es un factor clave en el envejecimiento, ya que interfiere con la coordinación necesaria para un funcionamiento óptimo.
11. Inflamación crónica: El fuego interno
Una de las características más recientes que se ha incorporado a los Hallmarks es la inflamación crónica, un proceso de inflamación de bajo grado que persiste durante el envejecimiento. Esta inflamación es un factor de riesgo para una variedad de enfermedades relacionadas con la edad, como las enfermedades cardiovasculares, la diabetes y el cáncer.
12. Disbiosis: Alteración del microbioma
El microbioma intestinal, compuesto por billones de bacterias y otros microorganismos, también juega un papel clave en el envejecimiento. La disbiosis se refiere a un desequilibrio en la composición del microbioma intestinal.
Con el envejecimiento, el microbioma se altera, lo que afecta la salud general del organismo y contribuye al envejecimiento. La disbiosis se ha relacionado con una variedad de enfermedades, como enfermedades metabólicas, enfermedades gastrointestinales, trastornos inmunológicos y enfermedades neurodegenerativas. La restauración del microbioma saludable podría ser una estrategia importante para mejorar la salud en la vejez.
Los 12 “Hallmarks of aging” básicos descritos por López-Otín C, et al. (2013) The hallmarks of aging. Cell.
Hallmarks comunes entre el Envejecimiento y el Cáncer
Estos «Hallmarks» son procesos biológicos fundamentales que no solo definen la progresión del envejecimiento, sino que también desempeñan un papel crucial en el desarrollo y avance del cáncer.
Entre ellos, se encuentran:
1. Inestabilidad Genómica
El daño genético puede inducir mutaciones que afectan la función de las células, creando un entorno propenso al cáncer. Del mismo modo, las células cancerígenas suelen acumular mutaciones genéticas y cromosómicas que favorecen la malignidad y la propagación del tumor.
2. Alteraciones Epigenéticas
En el cáncer, las alteraciones epigenéticas pueden activar oncogenes o desactivar genes supresores de tumores, promoviendo la proliferación celular descontrolada.
3. Inflamación crónica
La inflamación crónica contribuye a la creación de un entorno propenso al cáncer, al mismo tiempo que agrava las enfermedades relacionadas con la edad, como las enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas.
4. Disbiosis
En el cáncer, un microbioma alterado también puede promover el desarrollo de tumores al influir en la respuesta inmunitaria y en la producción de metabolitos que afectan el microambiente tumoral.
Hallmarks Antagónicos: La larga lucha entre el Cáncer y el Envejecimiento
Sin embargo, a pesar de las similitudes, también existen características que distinguen al envejecimiento del cáncer, y en muchos casos, sus efectos son antagónicos. Por ejemplo, el acortamiento de los telómeros y el agotamiento de células madre juegan papeles cruciales en ambos procesos, pero con efectos contrapuestos.
1. Acortamiento de Telómeros
Al contrario que las células normales, las células tumorales han desarrollado mecanismos para mantener o alargar sus telómeros, lo que les permite dividirse de manera ilimitada, favoreciendo la proliferación tumoral.
2. Agotamiento de Células Madre
En el cáncer, la activación anormal de las células madre tumorales favorece la formación de tumores y la propagación de células malignas.
Hallmarks con efectos Contextuales: Un juego de equilibrios
También se han identificado algunos de los hallmarks que pueden tener efectos diferentes dependiendo del contexto celular. Estos incluyen:
1. Macroautofagia deshabilitada
La autofagia puede tener un efecto dual: por un lado, la inhibición de la autofagia puede ayudar a las células tumorales a evitar la muerte celular, mientras que por otro lado, la activación excesiva de la autofagia puede promover la supervivencia de células cancerosas en condiciones adversas.
2. Senescencia Celular
En el cáncer, la acumulación de células senescentes puede tener efectos antitumorales, ya que estas células secretan señales que inhiben la proliferación de células tumorales.
3. Señalización Nutricional Desregulada
La alteración de estas vías en el cáncer, puede promover el crecimiento tumoral, ya que las células tumorales suelen tener un mayor requerimiento de nutrientes para su rápida proliferación.
Conclusión: Implicaciones y futuro
El modelo de los hallmarks del envejecimiento ha cambiado radicalmente nuestra comprensión de este proceso biológico complejo. Además de proporcionar un marco para identificar las causas subyacentes del envejecimiento, estos hallmarks también abren nuevas puertas para el desarrollo de terapias que puedan ralentizar, detener o incluso revertir algunos de los efectos del envejecimiento. La investigación continua en este campo es fundamental para encontrar intervenciones que mejoren la calidad de vida y alarguen la salud en las personas mayores.
Por otro lado, la complejidad de la relación entre el envejecimiento y el cáncer compartiendo varios «hallmarks», y antagonizando otros, plantea importantes retos en la medicina moderna, especialmente en el desarrollo de terapias que aborden ambos problemas simultáneamente.
La comprensión de estas interacciones abre nuevas posibilidades para diseñar intervenciones que puedan ralentizar el envejecimiento y prevenir el cáncer, sin comprometer la función saludable del organismo. Terapias dirigidas a restaurar el equilibrio entre los procesos biológicos del envejecimiento y el cáncer, como la modulación de la inflamación, la regulación de las vías de señalización nutricional y el fomento de la autofagia, podrían ser clave para mejorar la salud en la vejez y reducir la incidencia de cáncer.
Artículo escrito por
Dra Clara Font Bernet
López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. (2013) The hallmarks of aging. Cell Metabolism.
López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. (2023) Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell Metabolism.
López-Otín C, Pietrocola F, Roiz-Valle D, Galluzzi L, Kroemer G. (2023) Meta-hallmarks of aging and cancer. Cell Metabolism.
